Prostaglandiny

Rozbalit box

Obsah boxu

Prostaglandiny (zkratka PG) jsou skupinou lipidových fyziologicky aktivních látek, které se řadí mezi eikosanoidy. V těle živočichů fungují jako lokální hormony s mimořádně širokým spektrem účinků. Na rozdíl od klasických hormonů, které jsou produkovány ve specializovaných žlázách a transportovány krví, jsou prostaglandiny syntetizovány téměř ve všech tkáňích a působí lokálně, v bezprostředním okolí svého vzniku (tzv. parakrinní a autokrinní signalizace).

Jsou odvozeny od esenciálních mastných kyselin, především od kyseliny arachidonové. Jejich syntéza je klíčovým krokem v mnoha fyziologických i patologických procesech, jako je zánět, vnímání bolesti, regulace horečky, krevní srážlivost, ochrana žaludeční sliznice, regulace krevní tlaku nebo spouštění porodu. Právě kvůli jejich ústřední roli v těchto procesech jsou cílem jedné z nejrozšířenějších skupin léků – nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), jako je ibuprofen nebo kyselina acetylsalicylová.

📜 Historie a objev

Historie prostaglandinů začíná ve 30. letech 20. století. Dva američtí gynekologové, Raphael Kurzrok a Charles Lieb, si všimli, že lidský ejakulát vyvolává silné kontrakce i relaxaci izolovaných proužků lidské dělohy. Nezávisle na nich pozoroval podobné účinky i švédský fyziolog Ulf von Euler. Von Euler v roce 1935 izoloval aktivní látku v lipidové frakci a mylně se domníval, že je produkována prostatou, proto ji pojmenoval prostaglandin. Ačkoliv se později ukázalo, že hlavním zdrojem prostaglandinů v ejakulátu jsou semenné váčky a syntetizovány jsou po celém těle, název se již ujal.

Skutečný průlom v pochopení jejich struktury a funkce přišel až v 50. a 60. letech díky práci švédských biochemiků Sune Bergströma a Bengta Samuelssona. Podařilo se jim izolovat a určit chemickou strukturu prvních prostaglandinů (PGE a PGF). Následně objasnili biosyntetickou dráhu z kyseliny arachidonové. V roce 1971 britský farmakolog John Vane zjistil, že kyselina acetylsalicylová (aspirin) a podobné léky blokují syntézu prostaglandinů inhibicí enzymu cyklooxygenáza. Tento objev elegantně vysvětlil mechanismus účinku jedněch z nejstarších a nejpoužívanějších léků.

Za své zásadní objevy v oblasti prostaglandinů a příbuzných látek obdrželi Sune Bergström, Bengt Samuelsson a John Vane v roce 1982 Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství.

🧪 Biochemie a syntéza

Prostaglandiny jsou deriváty dvacetiuhlíkaté kyseliny prostanové, která tvoří jejich základní skelet. Jejich syntéza je komplexní proces, který začíná uvolněním mastných kyselin z buněčných membrán.

🧬 Východiskové látky

Hlavním prekurzorem pro syntézu prostaglandinů u člověka je polynenasycená omega-6 mastná kyselina – kyselina arachidonová (AA). Ta je za normálních okolností esterifikována ve fosfolipidech buněčných membrán. Při stimulaci buňky (např. mechanickým poškozením, zánětlivými signály, hormony) je aktivován enzym fosfolipáza A2, který kyselinu arachidonovou z membrány uvolní a zpřístupní ji pro další metabolizaci.

Jako prekurzory mohou sloužit i jiné mastné kyseliny, například kyselina eikosapentaenová (EPA, omega-3), což vede k syntéze prostaglandinů 3. série, které mají často slabší prozánětlivé účinky než ty odvozené od kyseliny arachidonové.

⚙️ Cyklooxygenázová (COX) dráha

Uvolněná kyselina arachidonová je metabolizována dvěma hlavními enzymatickými drahami. Pro syntézu prostaglandinů je klíčová cyklooxygenázová dráha.

Ústředním enzymem je cyklooxygenáza (COX), známá také jako prostaglandin-H-syntáza. Tento enzym katalyzuje dva kroky: 1. Cyklooxygenázová aktivita: Přidání dvou molekul kyslíku k kyselině arachidonové za vzniku cyklické struktury a nestabilního meziproduktu, prostaglandin G2 (PGG2). 2. Peroxidázová aktivita: Redukce PGG2 na další nestabilní meziprodukt, prostaglandin H2 (PGH2).

PGH2 je klíčovým prekurzorem, z něhož jsou následně syntetizovány všechny hlavní prostaglandiny a také thromboxany.

Existují dvě hlavní izoenzymy cyklooxygenázy:

• COX-1: Je exprimována konstitutivně (stále) ve většině tkání. Je zodpovědná za produkci prostaglandinů potřebných pro základní fyziologické funkce, jako je ochrana žaludeční sliznice, regulace průtoku krve ledvinami a agregace krevních destiček.
• COX-2: Je inducibilní. Její exprese je za normálních okolností nízká, ale dramaticky stoupá při zánětu, bolesti nebo horečce. Je hlavním zdrojem prostaglandinů podílejících se na patologických procesech. Existují i tkáně (např. mozek, ledviny), kde je COX-2 exprimována konstitutivně.

🎯 Specifické syntázy

Prostaglandin H2 je dále přeměňován na biologicky aktivní prostaglandiny pomocí specifických tkáňových enzymů – prostaglandin syntáz. Typ výsledného produktu závisí na tom, jaké syntázy jsou v dané buňce přítomny.

• Prostaglandin E syntáza → Prostaglandin E2 (PGE2)
• Prostaglandin D syntáza → Prostaglandin D2 (PGD2)
• Prostaglandin F syntáza → Prostaglandin F2α (PGF2α)
• Prostacyklin syntáza → Prostacyklin (PGI2)
• Thromboxan syntáza → Thromboxan A2 (TXA2)

🔬 Typy a jejich funkce

Prostaglandiny se označují zkratkou PG následovanou písmenem (A, B, C, D, E, F, G, H, I), které odráží strukturu jejich pětičlenného cyklu. Dolní index (např. PGE, PGE, PGE) udává počet dvojných vazeb v postranních řetězcích a závisí na výchozí mastné kyselině (1 z kyseliny dihomo-gama-linolenové, 2 z kyseliny arachidonové, 3 z kyseliny eikosapentaenové).

Nejvýznamnější prostaglandiny odvozené od kyseliny arachidonové (série 2) a jejich funkce:

| Zástupce | Hlavní funkce | |---|---| | Prostaglandin E2 (PGE2) | * Zánět: Zvyšuje cévní propustnost (edém), způsobuje vazodilataci (zarudnutí) a senzibilizuje nervová zakončení k bolesti. | | | * Horečka: Působí v hypotalamu na centrum termoregulace a zvyšuje tělesnou teplotu. | | | * Ochrana žaludku: Snižuje sekreci žaludeční kyseliny a zvyšuje produkci ochranného hlenu. | | | * Porodnictví: Způsobuje kontrakce dělohy a dozrávání děložního čípku. | | | * Ledviny: Reguluje průtok krve ledvinami. | | Prostacyklin (PGI2) | * Antiagregační účinek: Silně inhibuje shlukování krevních destiček. | | | * Vazodilatace: Uvolňuje hladké svalstvo cév a snižuje krevní tlak. | | | * Působí jako funkční antagonista thromboxanu A2. | | Thromboxan A2 (TXA2) | * Proagregační účinek: Silně podporuje shlukování krevních destiček a tvorbu trombu. | | | * Vazokonstrikce: Způsobuje stažení hladkého svalstva cév. | | | Je klíčový pro zástavu krvácení. | | Prostaglandin D2 (PGD2) | * Alergie a astma: Uvolňuje se z žírných buněk při alergické reakci, způsobuje bronchokonstrikci. | | | * Regulace spánku: Podílí se na navození spánku v centrálním nervovém systému. | | Prostaglandin F2α (PGF2α) | * Porodnictví: Vyvolává silné kontrakce děložního svalstva (používá se k vyvolání porodu nebo potratu). | | | * Reprodukce: U mnoha savců způsobuje luteolýzu (zánik žlutého tělíska), čímž reguluje estrální cyklus. | | | * Bronchokonstrikce: Způsobuje stažení svalstva průdušek. |

🩺 Klinický význam a farmakologie

Vzhledem k jejich ústřední roli v mnoha fyziologických a patologických procesech jsou prostaglandiny a jejich syntetická analoga důležitými nástroji v medicíně a jejich syntéza je cílem mnoha léků.

💊 Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)

Nejznámější a nejrozšířenější skupinou léků ovlivňujících prostaglandiny jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). Patří sem léky jako kyselina acetylsalicylová (Aspirin), ibuprofen (Ibalgin, Brufen), diklofenak (Voltaren) nebo naproxen.

Mechanismus jejich účinku spočívá v inhibici enzymů COX-1 a COX-2. Tím blokují přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandiny. Důsledkem je:

• Analgetický účinek: Snížení produkce PGE2 a PGI2 v místě poškození snižuje citlivost nociceptorů na bolestivé podněty.
• Antipyretický účinek: Snížení produkce PGE2 v hypotalamu normalizuje tělesnou teplotu při horečce.
• Protizánětlivý účinek: Snížení produkce prostaglandinů v místě zánětu omezuje vazodilataci a edém.

Většina klasických NSAID inhibuje jak COX-1, tak COX-2. Inhibice žádoucí COX-2 vede k léčebným účinkům, ale inhibice "ochranné" COX-1 je zodpovědná za typické nežádoucí účinky:

• Poškození žaludeční sliznice až vznik žaludečních vředů (kvůli nedostatku ochranného PGE2).
• Zvýšené riziko krvácení (kvůli inhibici TXA2 v destičkách).
• Poškození ledvin.

Z tohoto důvodu byly vyvinuty selektivní inhibitory COX-2 (tzv. koxiby, např. celekoxib), které mají nižší riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků.

🏥 Terapeutické využití analogů prostaglandinů

Syntetické deriváty prostaglandinů se používají v řadě medicínských oborů:

• Gynekologie a porodnictví: Analoga PGE2 (dinoproston) a PGE1 (misoprostol) se používají k dozrávání děložního čípku a vyvolání porodu. Analoga PGF2α (karboprost) se používají k vyvolání potratu nebo k zástavě poporodního krvácení.
• Gastroenterologie: Misoprostol (analog PGE1) se používá k prevenci a léčbě žaludečních vředů způsobených NSAID.
• Kardiologie: Analoga prostacyklinu (PGI2), jako je epoprostenol, se používají k léčbě plicní hypertenze díky jejich silnému vazodilatačnímu účinku. PGE1 (alprostadil) se podává novorozencům s určitými vrozenými srdečními vadami k udržení otevřené Botallovy dučeje do doby chirurgického zákroku.
• Oftalmologie: Analoga PGF2α (latanoprost, travoprost) jsou léky první volby pro léčbu glaukomu. Snižují nitrooční tlak tím, že zvyšují odtok komorové vody.
• Urologie: Alprostadil (PGE1) se používá k léčbě erektilní dysfunkce.

🤔 Pro laiky: Jak prostaglandiny fungují?

Představte si prostaglandiny jako malé, lokální poslíčky nebo "krizové manažery" ve vašem těle. Na rozdíl od hormonů, jako je inzulin nebo adrenalin, které cestují po celém těle krevním řečištěm, prostaglandiny působí jen v místě, kde vznikly.

• Když se zraníte (říznete se): Buňky v místě poranění okamžitě začnou vyrábět prostaglandiny. Jeden typ (PGE2) křičí na nervová zakončení: "Tady to bolí!", a zároveň volá na cévy: "Rozšiřte se, potřebujeme sem dostat více krve na opravu!" – to způsobuje zarudnutí a otok. Jiný typ (TXA2) zase dává pokyn krevním destičkám: "Rychle se shlukněte a utvořte zátku, ať nevykrvácíme!"

• Když dostanete horečku: Bakterie nebo virusy donutí imunitní systém produkovat látky, které v mozku spustí výrobu prostaglandinů. Ty pak "přenastaví" tělesný termostat na vyšší teplotu, aby se tělo lépe bránilo infekci.

• Ochrana žaludku: V žaludku se neustále tvoří prostaglandiny, které dávají sliznici pokyn: "Produkuj více ochranného hlenu a méně kyseliny!" Tím chrání žaludeční stěnu před poškozením.

A jak fungují léky jako ibuprofen? Jednoduše řečeno, ucpou "továrnu" (enzym COX), která tyto poslíčky vyrábí. Tím pádem se přestanou tvořit prostaglandiny způsobující bolest, horečku a zánět. Problém je, že se přestanou tvořit i ty "hodné" prostaglandiny, které chrání žaludek. Proto může dlouhodobé užívání těchto léků vést k žaludečním potížím.

Šablona:Aktualizováno