Apoptóza

Rozbalit box

Obsah boxu

Apoptóza (z řeckého ἀπόπτωσις, apóptosis, „opadávání“, jako listí ze stromu) je vysoce regulovaný a energeticky závislý proces programované buněčné smrti. Jedná se o přirozený a nezbytný mechanismus, kterým mnohobuněčné organismy odstraňují nepotřebné, poškozené, infikované nebo potenciálně nebezpečné buňky, aniž by došlo k poškození okolní tkáně a vyvolání zánětlivé reakce. Apoptóza hraje klíčovou roli v embryonálním vývoji, udržování tkáňové homeostázy a v obraně proti nádorovému bujení.

Na rozdíl od nekrózy, což je patologická forma buněčné smrti způsobená akutním poškozením (např. zraněním nebo nedostatkem kyslíku), je apoptóza aktivní proces řízený specifickými geny a proteiny. Buňka, která prochází apoptózou, se systematicky rozpadá na malé, membránou obalené fragmenty zvané apoptotická tělíska, která jsou následně pohlcena a odstraněna fagocytujícími buňkami, jako jsou makrofágy.

📜 Historie a objev

Ačkoliv koncept programované buněčné smrti byl pozorován již v 19. století, moderní chápání a pojmenování procesu pochází z roku 1972. Australský patolog John Kerr spolu s Andrewem Wylliem a Alastairem Curriem publikovali přelomový článek, ve kterém popsali odlišnou morfologii buněčné smrti, která se lišila od nekrózy. Nazvali ji apoptóza, aby zdůraznili její aktivní a řízený charakter, podobný opadávání listí ze stromů na podzim.

Klíčový průlom v pochopení genetického základu apoptózy přišel díky výzkumu na háďátku Caenorhabditis elegans. Sydney Brenner, H. Robert Horvitz a John Sulston, kteří za svou práci obdrželi v roce 2002 Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství, identifikovali klíčové geny (nazvané ced geny), které řídí eliminaci přesně definovaných buněk během vývoje tohoto červa. Tento výzkum odhalil, že základní mechanismy apoptózy jsou evolučně konzervované napříč živočišnou říší, včetně člověka.

⚙️ Mechanismus apoptózy

Apoptotický proces je spouštěn a prováděn rodinou enzymů zvaných kaspázy (cysteine-aspartic proteases). Tyto proteázy existují v buňkách v neaktivní formě jako proenzymy (prokaspázy) a jsou aktivovány proteolytickým štěpením v reakci na proapoptotické signály. Aktivované kaspázy pak štěpí stovky buněčných proteinů, což vede k demontáži buňky.

Existují dvě hlavní signální dráhy, které vedou k aktivaci kaspáz:

🧬 Vnější (extrinzická) dráha

Tato dráha je spuštěna signály z vnějšího prostředí buňky, typicky vazbou ligandů na tzv. receptory smrti na povrchu buňky. Mezi nejznámější patří receptor Fas (také známý jako CD95) a receptor pro tumor nekrotizující faktor (TNFR1).

1. Aktivace: Na receptor smrti se naváže jeho specifický ligand (např. Fas ligand, FasL).
2. Sestavení komplexu DISC: Vazba ligandu způsobí shlukování receptorů a navázání adaptorových proteinů (např. FADD) z cytoplazmy.
3. Aktivace iniciátorové kaspázy: Na tento komplex, zvaný DISC (Death-Inducing Signaling Complex), se naváže pro-kaspáza-8, která se díky vzájemné blízkosti aktivuje.
4. Spuštění kaskády: Aktivovaná kaspáza-8 poté aktivuje exekuční kaspázy (např. kaspázu-3), čímž spustí demontáž buňky.

Tato dráha je důležitá například pro imunitní systém, kdy cytotoxické T-lymfocyty mohou tímto způsobem cíleně zabíjet virem napadené nebo nádorové buňky.

🔬 Vnitřní (intrinzická) dráha

Vnitřní dráha, často nazývaná také mitochondriální, je spouštěna vnitrobuněčným stresem, jako je poškození DNA, oxidativní stres, nedostatek růstových faktorů nebo poškození cytoskeletu. Klíčovou roli zde hrají mitochondrie a rodina proteinů Bcl-2.

1. Stresový signál: V reakci na poškození se aktivují pro-apoptotické proteiny z rodiny Bcl-2 (např. Bax, Bak).
2. Propustnost mitochondriální membrány: Aktivní Bax a Bak vytvoří vnější membráně mitochondrie póry, což vede k uvolnění cytochromu c a dalších pro-apoptotických faktorů do cytoplazmy.
3. Vznik apoptosomu: V cytoplazmě se cytochrom c váže na protein Apaf-1 a ATP, což vede k sestavení velkého proteinového komplexu zvaného apoptosom.
4. Aktivace iniciátorové kaspázy: Apoptosom na sebe naváže a aktivuje pro-kaspázu-9.
5. Spuštění kaskády: Aktivovaná kaspáza-9 následně aktivuje exekuční kaspázy (např. kaspázu-3).

Tato dráha je neustále pod kontrolou rovnováhy mezi pro-apoptotickými (Bax, Bak) a anti-apoptotickými (Bcl-2, Bcl-xL) proteiny. Anti-apoptotické proteiny brání uvolnění cytochromu c a tím chrání buňku před smrtí.

💥 Společná exekuční fáze

Obě dráhy, vnější i vnitřní, se sbíhají v aktivaci exekučních kaspáz, především kaspázy-3, -6 a -7. Tyto enzymy jsou zodpovědné za provedení samotné "popravy" buňky štěpením klíčových substrátů, což vede k charakteristickým morfologickým změnám:

• Štěpení proteinů lamin vede k rozpadu jaderné membrány a kondenzaci chromatinu.
• Štěpení proteinů cytoskeletu (např. aktinu) způsobuje smrštění buňky a tvorbu puchýřků na membráně.
• Aktivace endonukleáz (např. CAD) vede k fragmentaci DNA na pravidelné úseky.

🔬 Morfologické znaky

Buňka procházející apoptózou vykazuje řadu typických a snadno rozpoznatelných změn:

• Smrštění buňky: Buňka ztrácí vodu a zmenšuje svůj objem.
• Kondenzace chromatinu (pyknóza): Chromatin v jádře se sráží do hustých útvarů na vnitřní straně jaderné membrány.
• Fragmentace jádra (karyorexe): Jádro se rozpadá na menší fragmenty.
• Tvorba puchýřků (blebbing): Buněčná membrána vytváří charakteristické výběžky a puchýřky.
• Vznik apoptotických tělísek: Celá buňka se rozpadá na malé, membránou obalené fragmenty obsahující části cytoplazmy a jaderného materiálu.
• Zachování integrity membrány: Po celou dobu procesu zůstává vnější buněčná membrána neporušená, což zabraňuje úniku obsahu buňky do okolí a vzniku zánětu.
• Fagocytóza: Na povrchu apoptotických tělísek se objevují signály (např. fosfatidylserin), které jsou rozpoznány fagocyty, jež tělíska rychle pohltí a zlikvidují.

⚖️ Význam a regulace

Apoptóza je zásadní pro normální fungování organismu.

• Embryonální vývoj: Je nezbytná pro správné tvarování orgánů a tkání. Příkladem je odstranění plovacích blan mezi prsty u lidského plodu nebo zánik ocasu u pulce při jeho přeměně v žábu.
• Tkáňová homeostáza: V dospělosti zajišťuje rovnováhu mezi buněčným dělením a buněčnou smrtí, čímž udržuje konstantní počet buněk v tkáních (např. v epitelu střeva nebo v krvi).
• Imunitní systém: Slouží k eliminaci autoreaktivních lymfocytů, které by mohly napadat vlastní tkáně, a k odstraňování buněk infikovaných viry.
• Odstranění poškozených buněk: Buňky s neopravitelným poškozením DNA jsou odstraněny apoptózou, což je klíčová obrana proti vzniku rakoviny. Tuto funkci často spouští protein p53, známý jako "strážce genomu".

🩺 Apoptóza a nemoci

Poruchy v regulaci apoptózy jsou spojeny s celou řadou onemocnění.

Nedostatečná apoptóza

Pokud buňky, které by měly zemřít, přežívají, může to vést k vážným problémům:

• Rakovina: Nádorové buňky se často vyznačují schopností uniknout apoptóze. Mutace v genu pro p53 nebo nadměrná produkce anti-apoptotických proteinů (např. Bcl-2) jim umožňuje nekontrolovatelně se množit.
• Autoimunitní onemocnění: Selhání eliminace autoreaktivních imunitních buněk může vést k nemocem jako systémový lupus erythematodes nebo revmatoidní artritida.

Nadměrná apoptóza

Naopak, přílišná buněčná smrt přispívá k jiným patologickým stavům:

• Neurodegenerativní onemocnění: U chorob jako Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba nebo Huntingtonova choroba dochází k masivní ztrátě neuronů právě apoptózou.
• Ischemické poškození: Při infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě vede nedostatek kyslíku ke spuštění apoptózy v postižených buňkách.
• AIDS: Virus HIV spouští apoptózu v T-lymfocytech (CD4+), což vede k jejich postupnému úbytku a selhání imunitního systému.

🆚 Rozdíl mezi apoptózou a nekrózou

Srovnání apoptózy a nekrózy

Znak	Apoptóza	Nekróza
Příčina	Fyziologická nebo mírně patologická (programovaná)	Patologická (zranění, toxiny, ischemie)
Proces	Aktivní, energeticky závislý (vyžaduje ATP)	Pasivní, rozpad struktur
Rozsah	Jednotlivé buňky	Skupiny sousedících buněk
Buněčná membrána	Zůstává dlouho neporušená	Rychle se rozpadá (lyzuje)
Morfologie	Smrštění buňky, kondenzace chromatinu, tvorba apoptotických tělísek	Zvětšení (bobtnání) buňky, rozpad organel, vylití obsahu
Zánětlivá reakce	Žádná (tichá smrt)	Silná zánětlivá reakce
DNA	Štěpení na pravidelné fragmenty (žebříček v gelové elektroforéze)	Náhodná degradace (šmouha v gelové elektroforéze)

🔬 Pro laiky

Apoptózu si lze představit jako plánovanou a řízenou sebevraždu buňky. Je to pro tělo velmi užitečný a čistý proces. Když buňka dostane signál k sebezničení, nepraskne a nevylije svůj obsah do okolí. Místo toho se elegantně a tiše "sbalí". Zmenší se, rozloží své vnitřní součásti a nakonec se rozpadne na malé, úhledné balíčky (apoptotická tělíska). Tyto balíčky jsou okamžitě rozpoznány a "uklizeny" specializovanými buňkami imunitního systému (fagocyty), takže v okolní tkáni nevznikne žádný nepořádek ani zánět.

Je to jako kontrolovaná demolice staré budovy ve městě – budova je opatrně rozebrána kus po kuse a suť je ihned odvezena, aniž by to poškodilo okolní domy.

Naopak nekróza je jako nečekaná exploze. Buňka je zasažena něčím zvenčí (třeba zraněním), nabobtná, praskne a její obsah se vylije ven. To v okolí způsobí poplach a velký nepořádek, který tělo musí řešit pomocí zánětu.

Příkladem z přírody je přeměna pulce v žábu. Buňky v ocasu pulce projdou apoptózou, ocas se postupně a čistě vstřebá a zmizí, aniž by to žábě jakkoli ublížilo.

Šablona:Aktualizováno