Imunoterapie

Rozbalit box

Obsah boxu

Imunoterapie je typ biologické léčby, která využívá a posiluje vlastní imunitní systém pacienta k boji proti nemocem, především proti rakovině. Na rozdíl od chemoterapie, která přímo ničí rychle se dělící buňky (nádorové i zdravé), nebo radioterapie, která využívá ionizující záření, imunoterapie cílí na obnovení nebo posílení schopnosti imunitního systému rozpoznat a zničit patologické buňky. V posledních desetiletích představuje jeden z největších průlomů v onkologii a mění prognózu u mnoha dříve obtížně léčitelných nádorových onemocnění.

Princip imunoterapie spočívá v překonání mechanismů, kterými se nádorové buňky maskují před imunitním systémem nebo aktivně potlačují jeho funkci. Tento přístup se využívá i v jiných oblastech medicíny, například k tlumení nežádoucí imunitní reakce u autoimunitních onemocnění nebo k léčbě alergií.

📜 Historie

Myšlenka využití imunitního systému k léčbě rakoviny není nová. Již na konci 19. století si americký chirurg William Coley všiml, že u některých onkologických pacientů, kteří prodělali těžkou bakteriální infekci (např. růži), došlo k regresi nádoru. Začal proto experimentálně aplikovat pacientům směs usmrcených bakterií (tzv. "Coleyovy toxiny"), aby vyvolal silnou imunitní odpověď. Ačkoliv byly výsledky nekonzistentní a metoda byla později zastíněna nástupem radioterapie a chemoterapie, Coley je dnes považován za "otce imunoterapie".

Skutečný rozvoj nastal až s hlubším pochopením fungování imunitního systému ve 20. století.

• 70. a 80. léta: Objev a využití cytokinů, jako je interferon-alfa a interleukin-2 (IL-2), které nespecificky stimulují imunitní buňky. Léčba IL-2 dosáhla úspěchů u menší části pacientů s metastatickým melanomem a rakovinou ledvin, ale byla spojena s vysokou toxicitou.
• 1975: Georges Köhler a César Milstein vyvinuli techniku produkce monoklonálních protilátek, za což v roce 1984 obdrželi Nobelovu cenu. To otevřelo dveře pro cílenou léčbu, kde protilátky mohou specificky rozpoznat antigeny na povrchu nádorových buněk. První takový lék, rituximab, byl schválen v roce 1997.
• 90. léta: James P. Allison objevil na povrchu T-lymfocytů molekulu CTLA-4, která funguje jako "brzda" imunitní reakce. Jeho výzkum vedl k myšlence, že blokováním této brzdy by bylo možné imunitní systém "odbrzdit" a nasměrovat proti nádoru.
• 2011: Byl schválen první lék z kategorie inhibitorů kontrolních bodů, ipilimumab (blokátor CTLA-4), pro léčbu pokročilého melanomu.
• 2018: James P. Allison a Tasuku Honjo (objevitel další "brzdy", PD-1) obdrželi Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství za svůj objev léčby rakoviny pomocí inhibice negativní imunitní regulace. Tento objev odstartoval revoluci v moderní onkologii.

⚙️ Princip fungování

Imunitní systém, zejména jeho složka zvaná adaptivní imunita, je schopen rozpoznávat a ničit buňky, které jsou pro tělo cizí nebo abnormální, včetně nádorových buněk. Klíčovou roli v tomto procesu hrají T-lymfocyty. Tyto buňky na svém povrchu nesou receptory (TCR), které dokáží rozpoznat specifické fragmenty proteinů (antigeny) prezentované na povrchu jiných buněk pomocí MHC komplexu.

Nádorové buňky často produkují abnormální proteiny (nádorové antigeny), které by je měly pro T-lymfocyty zviditelnit. Nádory si však vyvinuly sofistikované strategie, jak imunitnímu dohledu uniknout:

1. Snížení viditelnosti: Nádorové buňky mohou snížit expresi MHC molekul na svém povrchu, čímž se stávají pro T-lymfocyty "neviditelnými".
2. Vytvoření imunosupresivního prostředí: Nádor produkuje látky (např. TGF-beta), které tlumí aktivitu imunitních buněk v jeho okolí.
3. Aktivace kontrolních bodů (checkpoints): Imunitní systém má regulační mechanismy, tzv. kontrolní body, které brání přehnané nebo autoimunitní reakci. Jde o molekuly na povrchu T-lymfocytů (např. CTLA-4, PD-1), které po navázání na své partnery (ligandy, např. PD-L1 na nádorových buňkách) T-lymfocyt utlumí. Mnoho nádorů právě tyto ligandy produkuje, čímž si T-lymfocyty aktivně "vypíná".

Imunoterapie se zaměřuje na zvrácení těchto únikových mechanismů. Může například blokovat kontrolní body, a tím "odbrzdit" T-lymfocyty, nebo geneticky modifikovat imunitní buňky pacienta, aby lépe rozpoznávaly a ničily nádor.

🔬 Hlavní typy imunoterapie

Imunoterapii lze rozdělit do několika hlavních kategorií podle mechanismu účinku.

Monoklonální protilátky

Jedná se o v laboratoři vyrobené protilátky, které jsou navrženy tak, aby se vázaly na specifický cíl (antigen) na povrchu nádorových buněk. Jejich účinek může být:

• Přímé zničení buňky: Navázáním na nádorovou buňku ji označí pro zničení jinými složkami imunitního systému (např. NK buňkami). Příkladem je rituximab u lymfomů.
• Blokace růstových signálů: Protilátka se naváže na receptor, který nádorová buňka potřebuje pro svůj růst, a zablokuje ho. Příkladem je trastuzumab u rakoviny prsu s pozitivitou HER2.
• Doprava toxinu: Protilátka může být spojena s chemoterapeutikem nebo radioaktivní částicí (tzv. konjugát protilátka-lék, ADC), kterou cíleně dopraví přímo k nádorové buňce.

Inhibitory kontrolních bodů (Checkpoint Inhibitors)

Tato skupina léků představuje největší průlom v moderní imunoterapii. Jsou to monoklonální protilátky, které neútočí na nádor přímo, ale blokují "brzdící" molekuly imunitního systému.

• Inhibitory CTLA-4: Ipilimumab blokuje molekulu CTLA-4 na T-lymfocytech, což vede k jejich silnější aktivaci v počátečních fázích imunitní odpovědi (především v lymfatických uzlinách).
• Inhibitory PD-1/PD-L1: Tato dráha funguje především v tkáních, kde nádor roste. Nádorové buňky často na svém povrchu exprimují ligand PD-L1. Když se T-lymfocyt s receptorem PD-1 přiblíží, vazba PD-1/PD-L1 ho inaktivuje. Léky jako pembrolizumab, nivolumab (blokují PD-1) nebo atezolizumab a durvalumab (blokují PD-L1) tuto vazbu přeruší a umožní T-lymfocytu zaútočit.

Tato léčba je účinná u širokého spektra nádorů, včetně melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu ledviny, uroteliálního karcinomu nebo Hodgkinova lymfomu.

Adoptivní buněčná terapie

Tento přístup spočívá v odebrání imunitních buněk pacientovi, jejich úpravě v laboratoři a následném navrácení do těla.

• CAR-T terapie (T-lymfocyty s chimerickým antigenním receptorem): Pacientovi jsou odebrány T-lymfocyty, které jsou následně pomocí genového inženýrství (často s využitím virových vektorů) vybaveny umělým receptorem (CAR). Tento receptor dokáže rozpoznat specifický antigen na povrchu nádorových buněk (např. CD19 u leukémií a lymfomů) nezávisle na MHC komplexu. Buňky se v laboratoři namnoží a podají pacientovi zpět. Jde o vysoce účinnou, ale také rizikovou a nákladnou léčbu.
• TIL terapie (Tumor-Infiltrating Lymphocytes): Z nádorové tkáně pacienta jsou izolovány T-lymfocyty, které již nádor infiltrovaly a projevily proti němu určitou reaktivitu. V laboratoři jsou tyto buňky aktivovány a namnoženy do obrovského počtu a poté vráceny pacientovi.

Terapeutické vakcíny

Na rozdíl od preventivních vakcín (např. proti HPV) se terapeutické vakcíny podávají pacientům, kteří již onemocnění mají. Cílem je "naučit" imunitní systém rozpoznávat nádorové antigeny a aktivně proti nim bojovat. Příkladem je Sipuleucel-T, vakcína používaná k léčbě pokročilé rakoviny prostaty.

Cytokinová terapie

Historicky starší metoda využívající podávání velkých dávek cytokinů, signálních molekul imunitního systému, jako je interleukin-2 (IL-2) nebo interferon-alfa. Cílem je nespecificky "nakopnout" imunitní systém. Dnes je její použití omezené kvůli vysoké toxicitě a nástupu účinnějších a bezpečnějších metod.

Onkolytické viry

Jedná se o viry, které jsou geneticky upraveny tak, aby se přednostně množily v nádorových buňkách a ničily je (onkolýza). Kromě přímého zničení buňky uvolnění virových a nádorových antigenů přiláká pozornost imunitního systému, který pak může zaútočit i na další nádorové buňky v těle. Příkladem je T-VEC (talimogen laherparepvec), schválený pro léčbu melanomu.

🎯 Využití v medicíně

Onkologie

Imunoterapie zásadně změnila léčbu mnoha pokročilých a metastatických nádorových onemocnění, která byla dříve považována za neléčitelná. Mezi hlavní diagnózy, kde se imunoterapie stala standardem péče, patří:

• Melanom
• Rakovina plic (zejména nemalobuněčný typ)
• Rakovina ledvin
• Rakovina močového měchýře
• Nádory hlavy a krku
• Hodgkinův lymfom
• Karcinom z Merkelových buněk
• Nádory s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H), bez ohledu na jejich původ

U hematologických malignit, jako jsou akutní lymfoblastická leukémie a některé typy non-Hodgkinových lymfomů, dosahuje CAR-T terapie vysoké míry léčebných odpovědí.

Autoimunitní onemocnění a alergie

Zatímco v onkologii se imunoterapie snaží imunitní systém posílit, u autoimunitních onemocnění (např. revmatoidní artritida, Crohnova choroba, lupénka) je cílem naopak jeho nežádoucí aktivitu tlumit. K tomu se používají monoklonální protilátky, které blokují prozánětlivé cytokiny (např. TNF-alfa) nebo cílí na specifické imunitní buňky.

V alergologii se využívá alergenová imunoterapie, kdy je pacientovi postupně podáváno malé, zvyšující se množství alergenu, aby si jeho imunitní systém na danou látku "zvykl" a přestal na ni přehnaně reagovat.

⚠️ Nežádoucí účinky

Protože imunoterapie aktivuje imunitní systém, její nežádoucí účinky se zásadně liší od chemoterapie. Jsou způsobeny tím, že "odbrzděný" imunitní systém může začít napadat i zdravé tkáně. Tyto projevy se souhrnně nazývají imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAEs).

Mohou postihnout prakticky jakýkoliv orgánový systém a nejčastěji se projevují jako:

• Kůže: Vyrážka (dermatitida), svědění.
• Gastrointestinální trakt: Průjem (kolitida), zánět jater (hepatitida).
• Endokrinní systém: Zánět štítné žlázy (thyroiditida), podvěsku mozkového (hypofyzitida) nebo slinivky břišní (vedoucí k diabetu 1. typu).
• Plíce: Zánět plic (pneumonitida), který může být život ohrožující.
• Další: Bolesti kloubů, svalů, únava.

U CAR-T terapie se navíc mohou vyskytnout specifické komplikace, jako je **syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)**, což je masivní zánětlivá reakce projevující se horečkou, poklesem tlaku a orgánovým selháním, a **neurotoxicita**. Většinu těchto nežádoucích účinků lze zvládnout včasným podáním kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv.

🔮 Budoucnost a výzvy

Imunoterapie je stále se rychle rozvíjející obor. Mezi hlavní směry budoucího výzkumu patří:

• Kombinované terapie: Spojení imunoterapie s chemoterapií, radioterapií, cílenou léčbou nebo jinými typy imunoterapie (např. kombinace anti-CTLA-4 a anti-PD-1) s cílem zvýšit účinnost.
• Hledání biomarkerů: Ne všichni pacienti na imunoterapii reagují. Intenzivně se hledají spolehlivé biomarkery (např. exprese PD-L1, mutační zátěž nádoru - TMB), které by pomohly předem určit, který pacient bude z léčby profitovat.
• Překonání rezistence: Zkoumají se mechanismy, proč některé nádory na léčbu nereagují (primární rezistence) nebo proč přestanou reagovat po určité době (získaná rezistence).
• Nové cíle a přístupy: Vývoj nových typů CAR-T buněk, terapeutických vakcín a inhibitorů dalších kontrolních bodů (např. LAG-3, TIM-3).
• Snížení toxicity: Vývoj strategií pro lepší zvládání a prevenci nežádoucích účinků.

🧑‍🏫 Pro laiky: Jak to funguje?

Představte si váš imunitní systém jako policejní sbor, který neustále hlídkuje v těle a hledá "padouchy" – tedy viry, bakterie nebo rakovinné buňky. Rakovinné buňky jsou ale velmi chytré. Dokážou si nasadit "neviditelný plášť" nebo ukázat policistovi (imunitní buňce) falešný průkaz s nápisem "Vše v pořádku, jdi dál".

Moderní imunoterapie, konkrétně inhibitory kontrolních bodů, funguje jako speciální detektiv, který tento falešný průkaz (molekulu PD-L1) zablokuje. Policista (T-lymfocyt) si najednou uvědomí, že před ním stojí padouch, a může zasáhnout. Léčba tedy přímo nezabíjí rakovinu, ale "rozváže ruce" vašemu vlastnímu imunitnímu systému, aby si s ní poradil sám.

CAR-T terapie je ještě o krok dál. To je jako vzít běžného policistu, odvézt ho do speciálního výcvikového centra a udělat z něj super-vojáka (CAR-T buňku), který je vybavený speciálním radarem (CAR receptor) nastaveným na hledání jednoho konkrétního typu padoucha. Když se pak tento super-voják vrátí do těla, dokáže tyto padouchy najít a zničit s obrovskou efektivitou.

Šablona:Aktualizováno