Cyklooxygenáza

Rozbalit box

Obsah boxu

Cyklooxygenáza (zkratka COX), systematickým názvem prostaglandin-endoperoxid syntáza (PTGS), je klíčový enzym v lidském těle i u jiných živočichů, který se účastní přeměny kyseliny arachidonové na prostanoidy, mezi které patří prostaglandiny, prostacykliny a tromboxany. Tyto látky hrají zásadní roli v mnoha fyziologických i patologických procesech, jako je zánět, bolest, horečka, srážení krve nebo ochrana žaludeční sliznice.

Enzym existuje ve dvou hlavních formách, označovaných jako COX-1 a COX-2, které mají odlišné funkce a regulaci. Právě cyklooxygenázy jsou hlavním cílem široce užívané skupiny léků známých jako nesteroidní antiflogistika (NSAID), kam patří například ibuprofen, diklofenak nebo kyselina acetylsalicylová (aspirin).

📜 Historie objevů

Historie cyklooxygenázy je neoddělitelně spjata s objevem prostaglandinů. Ve 30. letech 20. století švédský fyziolog Ulf von Euler izoloval látky ze seminální tekutiny, které ovlivňovaly krevní tlak a stahy hladkého svalstva, a pojmenoval je prostaglandiny, protože se mylně domníval, že pocházejí z prostaty.

Skutečný průlom v pochopení jejich funkce přišel v roce 1971, kdy britský farmakolog Sir John Vane prokázal, že aspirin a jemu podobné látky působí tak, že blokují syntézu prostaglandinů. Tento objev, za který v roce 1982 obdržel Nobelovu cenu, položil základy pro racionální vývoj protizánětlivých léků.

V roce 1976 byl enzym zodpovědný za tuto syntézu, cyklooxygenáza, poprvé izolován. Na přelomu 80. a 90. let 20. století pak vědci zjistili, že existují dvě odlišné formy (isoformy) tohoto enzymu – konstitutivní COX-1 a inducibilní COX-2. Tento objev vedl k vývoji nové generace léků, tzv. selektivních inhibitorů COX-2.

⚙️ Mechanismus účinku

Cyklooxygenáza katalyzuje první dva kroky v syntéze prostanoidů z kyseliny arachidonové, která je uvolňována z buněčných membrán působením enzymu fosfolipáza A2. COX má dvě oddělené katalytické aktivity:

1. Cyklooxygenázová aktivita: V prvním kroku enzym naváže molekulu kyseliny arachidonové a dvě molekuly kyslíku (O₂). Tím dojde k cyklizaci a oxidaci substrátu za vzniku nestabilního meziproduktu, prostaglandinu G2 (PGG2). 2. Peroxidázová aktivita: Ve druhém kroku tatáž molekula enzymu redukuje peroxidovou skupinu na PGG2, čímž vzniká prostaglandin H2 (PGH2).

Prostaglandin H2 je následně rychle přeměňován dalšími, tkáňově specifickými enzymy (syntázami) na finální biologicky aktivní prostanoidy, jako jsou:

• Prostaglandin D2 (PGD2)
• Prostaglandin E2 (PGE2)
• Prostaglandin F2α (PGF2α)
• Prostacyklin (PGI2)
• Tromboxan A2 (TXA2)

🧬 Isoformy cyklooxygenázy

Existují dvě hlavní, geneticky odlišné isoformy COX, které se liší svou distribucí v tkáních, regulací a primární funkcí.

COX-1 (Konstitutivní forma)

COX-1 (kódovaná genem PTGS1) je označována jako "udržovací" (housekeeping) enzym. Je produkována ve většině tkání za normálních podmínek (konstitutivně) a její hladina je relativně stabilní. Její produkty se podílejí na základních fyziologických procesech:

• Ochrana žaludeční sliznice: Prostaglandiny produkované COX-1 stimulují produkci hlenu a bikarbonátu, které chrání stěnu žaludku před agresivní kyselinou chlorovodíkovou.
• Funkce ledvin: Udržují dostatečné prokrvení ledvin, zejména při sníženém krevním tlaku.
• Agregace krevních destiček: V krevních destičkách produkuje COX-1 tromboxan A2, který je klíčový pro jejich shlukování a tvorbu krevní sraženiny při poranění.

COX-2 (Inducibilní forma)

COX-2 (kódovaná genem PTGS2) je za normálních okolností přítomna v buňkách jen ve velmi malém množství. Její produkce (exprese) je však masivně zvýšena (indukována) v reakci na zánětlivé podněty, jako jsou cytokiny, růstové faktory nebo poškození tkáně. Její hlavní role souvisí s patologickými stavy:

• Zánět: Prostaglandiny produkované COX-2 v místě zánětu způsobují vazodilataci (rozšíření cév), zvýšenou cévní propustnost (otok) a přitahují další zánětlivé buňky.
• Bolest: Zvyšují citlivost nervových zakončení (nociceptorů) na bolestivé podněty.
• Horečka: Produkce prostaglandinů v hypotalamu v reakci na infekci vede k přestavení "termostatu" těla na vyšší teplotu.

Ačkoliv je COX-2 primárně spojována se zánětem, má i některé fyziologické funkce, například v ledvinách, mozku a ženském reprodukčním systému.

COX-3 (Varianta COX-1)

COX-3 je splice varianta (alternativně sestřižený produkt) genu pro COX-1, která byla objevena především v centrální nervové soustavě (zejména v mozkové kůře) psů. Předpokládalo se, že by mohla být hlavním cílem pro paracetamol (acetaminofen), což by vysvětlovalo jeho analgetické a antipyretické účinky bez výrazného protizánětlivého působení. Význam a dokonce i existence funkční COX-3 u člověka je však stále předmětem vědeckých debat a její role není plně objasněna.

💊 Farmakologický význam a inhibitory

Blokování aktivity cyklooxygenáz je základem účinku jedné z nejrozšířenějších skupin léků na světě.

Neselektivní inhibitory (tradiční NSAID)

Tato skupina léků, označovaná jako nesteroidní antiflogistika (NSAID), inhibuje jak COX-1, tak COX-2.

• Příklady: Ibuprofen, diklofenak, naproxen, indometacin.
• Mechanismus: Většinou se reverzibilně vážou na aktivní místo enzymu a brání tak přístupu kyseliny arachidonové.
• Účinky: Mají analgetické (proti bolesti), antipyretické (proti horečce) a antiflogistické (protizánětlivé) účinky.
• Nežádoucí účinky: Většina jejich nežádoucích účinků plyne z inhibice "ochranné" COX-1. Patří sem především poškození žaludeční sliznice (gastropatie), které může vést až ke vzniku žaludečních vředů a krvácení. Dále mohou negativně ovlivnit funkci ledvin a zvýšit riziko krvácivých stavů.

Zvláštní případ představuje kyselina acetylsalicylová (aspirin), která inhibuje COX-1 (a v menší míře i COX-2) ireverzibilně (nevratně) tím, že acetyluje serinový zbytek v aktivním místě enzymu. V nízkých dávkách se využívá pro její antiagregační účinek (prevence infarktu a mrtvice), protože trvale vyřadí COX-1 v krevních destičkách, které si nemohou vytvořit nový enzym.

Selektivní inhibitory COX-2 (Koxiby)

Tyto modernější léky byly vyvinuty s cílem potlačit zánět a bolest (inhibicí COX-2) při zachování ochranných funkcí COX-1, a tím snížit riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků.

• Příklady: Celekoxib, etorikoxib, rofekoxib (stažen z trhu).
• Výhody: Mají prokazatelně nižší riziko poškození žaludku a střev ve srovnání s tradičními NSAID.
• Nevýhody a rizika: Ukázalo se, že dlouhodobé užívání některých koxibů je spojeno se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda). Důvodem je narušení rovnováhy mezi pro-agregačním tromboxanem (z COX-1, která není inhibována) a anti-agregačním prostacyklinem (jehož produkce v cévní stěně závisí na COX-2 a je inhibována). Z tohoto důvodu byl například lék Vioxx (rofekoxib) v roce 2004 stažen z celosvětového trhu.

🩺 Klinický význam

Rovnováha mezi aktivitou COX-1 a COX-2 je klíčová pro udržení homeostázy v těle. Poruchy v tomto systému nebo jeho farmakologické ovlivnění mají dalekosáhlé důsledky.

• Zánětlivá onemocnění: COX-2 je hlavním hráčem u nemocí jako revmatoidní artritida nebo osteoartróza.
• Kardiovaskulární systém: Rovnováha mezi tromboxanem (COX-1 v destičkách) a prostacyklinem (COX-2 v cévní stěně) reguluje srážlivost krve a napětí cév.
• Nádorová onemocnění: Bylo zjištěno, že COX-2 je nadměrně exprimována u některých typů nádorů (např. kolorektálního karcinomu) a podporuje jejich růst a metastazování. To otevřelo dveře výzkumu využití inhibitorů COX-2 v prevenci a léčbě rakoviny.
• Neurologie: COX enzymy v mozku se podílejí nejen na vnímání bolesti a regulaci teploty, ale i na synaptické plasticitě a jsou zkoumány v souvislosti s neurodegenerativními chorobami, jako je Alzheimerova choroba.

🧑‍🏫 Pro laiky

Představte si cyklooxygenázu (COX) jako dva typy dělníků v továrně vašeho těla:

1. Dělník COX-1 (Údržbář): Tento dělník pracuje neustále a tiše v pozadí. Jeho úkolem je běžná údržba. Například vyrábí ochranný nátěr na stěny žaludku, aby je nepoškodily kyseliny, a pomáhá zacelit díry (srážet krev), když dojde k poranění. Je to spolehlivý a nezbytný pracovník pro každodenní provoz.

2. Dělník COX-2 (Pohotovostní jednotka): Tento dělník většinu času odpočívá. Do práce se pouští jen tehdy, když se stane nějaká nehoda – například si zvrtnete kotník nebo vás napadne virus. Jakmile dostane signál, začne okamžitě vyrábět látky, které spustí poplach: způsobí otok, zčervenání a hlavně bolest. Tím dává tělu najevo, že je něco v nepořádku a je třeba to řešit.

A jak do toho zapadají léky proti bolesti?

• Klasické léky (ibuprofen, diklofenak): Tyto léky jsou jako přísný šéf, který zakáže práci oběma dělníkům. Tím sice zastaví poplach (bolest a zánět) způsobený COX-2, ale zároveň zastaví i důležitou údržbu prováděnou COX-1. Důsledkem může být například poškození žaludku.
• Modernější léky (koxiby): Byly navrženy tak, aby cílily chytřeji – zakážou práci pouze "pohotovostní jednotce" COX-2, zatímco "údržbáře" COX-1 nechají pracovat. To je šetrnější k žaludku, ale ukázalo se, že dlouhodobé vyřazení COX-2 může narušit jiné důležité systémy v těle, například v srdci a cévách.

⏰ Tento článek je aktuální k datu 29.12.2025