GABA

Rozbalit box

Obsah boxu

Kyselina gama-aminomáselná (anglicky gamma-aminobutyric acid), běžně známá pod zkratkou GABA, je hlavní inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému (CNS) savců. Jedná se o neproteinogenní aminokyselinu, která hraje klíčovou roli v regulaci neuronální excitability v celém nervovém systému. Její hlavní funkcí je snižování nervového vzruchu, což vede ke zklidnění, relaxaci a snížení úzkosti.

GABA působí jako protiváha hlavního excitačního neurotransmiteru, glutamátu. Zatímco glutamát neurony "zapíná" a podporuje jejich aktivitu, GABA je "vypíná" nebo tlumí. Rovnováha mezi těmito dvěma systémy je zásadní pro správnou funkci mozku, náladu, spánek a prevenci záchvatů. Mnoho léků, zejména anxiolytika, sedativa a antikonvulziva, cílí právě na GABA systém.

📜 Historie

Kyselina gama-aminomáselná byla poprvé syntetizována v roce 1883 a původně byla známá pouze jako produkt rostlinného a mikrobiálního metabolismu. Její přítomnost v savčím mozku byla objevena až v roce 1950 týmem vědců pod vedením Eugene Robertse a J. Awapary. Roberts a jeho kolegové identifikovali tuto látku pomocí papírové chromatografie a zjistili její neobvykle vysokou koncentraci v CNS ve srovnání s jinými tkáněmi.

Tento objev byl zpočátku záhadou, protože se nevědělo, jakou funkci by mohla mít. Teprve v následujících letech bylo prokázáno, že GABA působí jako neurotransmiter s inhibičními účinky. Tento průlom otevřel dveře k pochopení mechanismů epilepsie, úzkosti a dalších neurologických a psychiatrických poruch a vedl k vývoji léků, jako jsou benzodiazepiny a barbituráty, které modulují funkci GABA.

🧬 Biosyntéza a metabolismus

GABA není esenciální živinou a nepřechází ve významném množství přes hematoencefalickou bariéru, proto si ji mozek musí syntetizovat sám. Tento proces probíhá v rámci tzv. GABA shuntu.

Syntéza

GABA je syntetizována z glutamátu, hlavního excitačního neurotransmiteru. Přeměnu katalyzuje enzym glutamátdekarboxyláza (GAD) za přítomnosti kofaktoru pyridoxalfosfátu (aktivní forma vitamínu B6).

Glutamát → (GAD + Vitamín B6) → GABA + CO₂

Aktivita enzymu GAD je klíčovým bodem regulace syntézy GABA. Existují dvě hlavní izoformy tohoto enzymu, GAD65 a GAD67, které se liší svou lokalizací v neuronu a funkcí. GAD67 je zodpovědný za bazální produkci GABA, zatímco GAD65 je koncentrován v synaptických zakončeních a syntetizuje GABA pro fázické, rychlé uvolňování.

Degradace

Po uvolnění do synaptické štěrbiny je GABA rychle odstraněna zpětným vychytáváním do neuronů a gliových buněk. Uvnitř buňky je degradována v dvoustupňovém procesu:

1. Transaminace: Enzym GABA transamináza (GABA-T) přeměňuje GABA a alfa-ketoglutarát na sukcinátsemialdehyd a glutamát.
2. Oxidace: Sukcinátsemialdehyddehydrogenáza (SSADH) oxiduje sukcinátsemialdehyd na sukcinát (kyselinu jantarovou).

Sukcinát poté vstupuje přímo do Citrátového cyklu, čímž se metabolická dráha uzavírá. Tento cyklus se nazývá GABA shunt a představuje alternativní cestu pro metabolismus glutamátu a alfa-ketoglutarátu.

⚙️ Funkce v nervovém systému

Jako hlavní inhibiční neurotransmiter má GABA zásadní vliv na celkovou aktivitu mozku. Přibližně 30–40 % všech neuronů v CNS využívá GABA jako svůj primární neurotransmiter.

Inhibiční neurotransmiter

Inhibiční účinek GABA je realizován prostřednictvím její vazby na specifické receptory na postsynaptické membráně neuronu. Tato vazba vede k otevření iontových kanálů, které umožní průtok záporně nabitých iontů (chloridových, Cl⁻) do buňky nebo kladně nabitých iontů (draselných, K⁺) z buňky. Výsledkem je hyperpolarizace nebo stabilizace membránového potenciálu buňky, což ztěžuje dosažení prahu pro vznik akčního potenciálu. Neuron se tak stává méně vnímavým k excitačním signálům od jiných neuronů.

GABA receptory

Existují dva hlavní typy GABA receptorů, které se liší strukturou, mechanismem účinku a farmakologií:

GABA_A receptory

GABA_A receptory jsou ionotropní receptory, což znamená,e jsou samy o sobě ligandem řízené chloridové kanály. Jsou to pentamerické transmembránové proteiny složené z různých podjednotek (α, β, γ, δ, ε, π, ρ). Kombinace těchto podjednotek určuje farmakologické vlastnosti receptoru.

Po navázání GABA se kanál otevře a umožní rychlý vstup Cl⁻ iontů do neuronu, což vede k rychlé inhibici. GABA_A receptory jsou cílem mnoha klinicky významných látek:

• Benzodiazepiny (např. diazepam, alprazolam): Působí jako pozitivní alosteričtí modulátory. Neotevírají kanál samy, ale zvyšují afinitu receptoru ke GABA, čímž zesilují její přirozený účinek.
• Barbituráty (např. fenobarbital): Ve vyšších koncentracích mohou kanál otevřít i bez přítomnosti GABA, což je činí nebezpečnějšími a zvyšuje riziko předávkování.
• Alkohol (Ethanol): Také zesiluje účinek GABA na GABA_A receptorech, což přispívá k jeho sedativním a anxiolytickým účinkům.
• Neurosteroidy (např. allopregnanolon): Jsou silnými endogenními modulátory těchto receptorů.

GABA_B receptory

GABA_B receptory jsou metabotropní receptory spřažené s G-proteiny. Jejich aktivace vede k pomalejší a déle trvající inhibiční odpovědi. Mechanismus účinku je nepřímý:

• Aktivují draselné kanály, což vede k odtoku K⁺ iontů z buňky a hyperpolarizaci.
• Inhibují vápníkové kanály, což snižuje uvolňování neurotransmiterů z presynaptického zakončení.

Selektivním agonistou GABA_B receptorů je baklofen, lék používaný k léčbě svalové spasticity například u roztroušené sklerózy.

💊 Farmakologický a klinický význam

Dysfunkce GABAergního systému je spojena s řadou neurologických a psychiatrických onemocnění.

Léčiva ovlivňující GABA systém

• Anxiolytika a hypnotika: Benzodiazepiny a tzv. Z-látky (zolpidem, zopiklon) se používají k léčbě úzkostných poruch a nespavosti.
• Antikonvulziva: Mnoho léků proti epilepsii zvyšuje GABAergní inhibici. Patří sem barbituráty, benzodiazepiny, ale i léky jako valproát (inhibuje GABA transaminázu) nebo vigabatrin.
• Gabapentinoidy: Léky jako gabapentin a pregabalin byly původně vyvinuty jako analogy GABA. Jejich mechanismus účinku však nespočívá v přímé interakci s GABA receptory, ale v blokádě specifických podjednotek vápníkových kanálů.
• Anestetika: Některá celková anestetika, jako propofol, zesilují funkci GABA_A receptorů.

Onemocnění spojená s GABA

• Epilepsie: Nerovnováha mezi excitačními (glutamát) a inhibičními (GABA) signály je považována za klíčový mechanismus vzniku epileptických záchvatů.
• Úzkostné poruchy: Snížená aktivita GABAergního systému je spojována s generalizovanou úzkostnou poruchou, panickou poruchou a dalšími formami úzkosti.
• Poruchy spánku: GABA je klíčová pro navození a udržení spánku.
• Huntingtonova choroba: Toto neurodegenerativní onemocnění je charakterizováno masivní ztrátou GABAergních neuronů v oblasti bazálních ganglií zvané striatum.
• Deprese: Některé studie naznačují, že u pacientů s depresí mohou být snížené hladiny GABA v mozku.

🥗 GABA jako doplněk stravy

GABA je dostupná jako doplněk stravy, často propagovaný pro zlepšení nálady, snížení stresu a podporu spánku. Účinnost perorálně podávané GABA je však předmětem diskusí. Hlavní kontroverze se točí kolem její schopnosti procházet hematoencefalickou bariérou. Většina vědeckých studií naznačuje, že tato schopnost je velmi omezená.

Někteří zastánci tvrdí, že i malé množství, které projde, může mít účinek, nebo že GABA může působit na enterický nervový systém ve střevech, který je propojen s mozkem přes bloudivý nerv. Klinické důkazy o účinnosti těchto doplňků jsou však zatím nejednoznačné a vyžadují další výzkum.

🧠 Pro laiky

Představte si mozek jako rušné město plné aut (nervových vzruchů). Aby nedošlo k dopravnímu kolapsu a chaosu, potřebuje město semafory a dopravní policisty, kteří provoz řídí.

• Glutamát je v této analogii zelená na semaforu nebo plynový pedál. Říká neuronům: "Jeď! Pracuj! Posílej signály dál!" Udržuje mozek v chodu a umožňuje nám myslet a jednat.
• GABA je naopak červená na semaforu nebo brzdový pedál. Říká neuronům: "Stůj! Zpomal! Uklidni se." Zabraňuje tomu, aby se nervové vzruchy šířily nekontrolovaně.

Když je v mozku příliš mnoho "zelené" (glutamátu) a málo "červené" (GABA), mozek se může "přehřát". To se může projevit jako pocit úzkosti, neklidu, podrážděnosti nebo v extrémním případě jako epileptický záchvat.

Naopak, když je GABA v převaze, cítíme se uvolnění, klidní, ospalí. Léky jako Xanax (alprazolam) fungují tak, že "zesilují červenou" – pomáhají GABA lépe brzdit mozkovou aktivitu, a proto se používají k léčbě úzkosti a nespavosti. Udržování správné rovnováhy mezi "plynem" a "brzdou" je tedy pro naše duševní zdraví naprosto klíčové.

Šablona:Aktualizováno