VHL
Obsah boxu
Von Hippel-Lindau syndrom (zkráceně VHL) je vzácné genetické onemocnění s multisystémovým postižením, charakterizované výskytem benigních i maligních nádorů a cyst v různých částech těla. Je způsoben mutací v VHL genu, který funguje jako tumor supresorový gen. Syndrom se dědí autozomálně dominantním způsobem a postihuje přibližně jednoho z 36 000 narozených jedinců.
🧬 Etiologie a patogeneze
Von Hippel-Lindau syndrom je způsoben mutacemi v VHL genu, který se nachází na krátkém raménku chromozomu 3 (3p25.3). Tento gen kóduje VHL protein (pVHL), který je klíčovou součástí komplexu VCB-CUL2. Tento komplex se podílí na ubikvitinaci a následné degradaci jiných proteinů, zejména hypoxia-inducible faktoru 2-alfa (HIF-2α). HIF-2α hraje zásadní roli v reakci těla na měnící se hladiny kyslíku a reguluje geny zapojené do buněčného dělení, tvorby nových krevních cév (angiogeneze) a produkce červených krvinek.
Pokud je VHL gen mutovaný, produkuje vadný VHL protein, což vede k tomu, že HIF-2α není správně odbouráván a hromadí se v buňkách. Tato nekontrolovaná akumulace HIF-2α spouští nadměrný růst buněk a tvorbu nádorů a cyst charakteristických pro VHL syndrom. VHL syndrom se řídí autozomálně dominantním vzorem dědičnosti, což znamená, že k rozvoji onemocnění stačí zdědit jednu mutovanou kopii genu od jednoho z rodičů. Přibližně 80 % případů je zděděno, zatímco zbývajících 20 % tvoří nové (de novo) mutace.
📊 Klinické projevy a diagnostika
Von Hippel-Lindau syndrom je charakterizován širokým spektrem projevů, které se liší v závislosti na umístění a velikosti nádorů a cyst. Mezi hlavní postižené orgánové systémy patří centrální nervová soustava (CNS), sítnice, slinivka břišní, ledviny, nadledviny a nadvarle.
Mezi nejčastější nádory a cysty patří:
- Hemangioblastomy: Benigní nádory bohaté na krevní cévy, které se vyskytují v mozku (zejména v mozečku), míše a sítnici. Mohou způsobovat bolesti hlavy, problémy s rovnováhou a chůzí, závratě, slabost končetin a problémy se zrak. Retinální hemangioblastomy jsou nejčastějším prvním projevem a mohou vést ke ztráta zraku.
- Renální karcinom (RCC): Nejčastější typ rakoviny ledvin, který je u pacientů s VHL často multifokální a bilaterální. Je hlavní příčinou úmrtí souvisejících s VHL.
- Feochromocytomy: Nádory nadledvin, které mohou produkovat nadměrné množství katecholaminů, což vede k vysokému krevnímu tlaku, pocení, palpitacím a úzkosti.
- Cysty slinivky břišní a neuroendokrinní nádory slinivky: Často asymptomatické, ale neuroendokrinní nádory mají maligní potenciál.
- Nádory endolymfatického vaku (ELST): Vzácné nádory vnitřního ucha, které mohou způsobit ztráta sluchu a tinnitus.
- Cystadenomy nadvarlete u mužů a cystadenomy širokého vazu děložního u žen.
Diagnostika VHL syndromu zahrnuje genetické testování k identifikaci mutace v VHL genu. Dále se provádí pravidelné screeningové vyšetření, jako je magnetická rezonance (MRI) mozku a páteře, ultrazvuk břicha, oční vyšetření a testy krevního tlaku a hladin metanefrinů v plazmě. Včasná diagnostika a sledování jsou klíčové pro včasnou léčbu a zlepšení prognózy.
🏥 Léčba a management
Léčba Von Hippel-Lindau syndromu je komplexní a vyžaduje multidisciplinární přístup, jelikož se liší v závislosti na typu, velikosti a umístění nádorů a cyst. Primární léčebnou modalitou je často chirurgie k odstranění nádorů.
Specifické léčebné postupy zahrnují:
- Chirurgická resekce nádorů: Používá se pro hemangioblastomy, renální karcinomy a feochromocytomy, které jsou dostatečně velké nebo symptomatické. U karcinomu ledvin se často provádí parciální nefrektomie (částečné odstranění ledviny) k zachování ledvinné funkce.
- Radiační terapie: Může být použita u některých nádorů, například stereotaktická radiochirurgie pro hemangioblastomy v mozku.
- Cílená terapie: V posledních letech se objevily nové léky, jako je belzutifan, který je schválen pro léčbu VHL-asociovaného renálního karcinomu, neuroendokrinních nádorů slinivky a hemangioblastomů CNS, které nevyžadují okamžitou operaci. Belzutifan je inhibitor HIF-2α, který pomáhá potlačit růst nádorů tím, že brání hromadění HIF-2α.
- Laserová fotokoagulace nebo kryoterapie: Používá se k léčbě retinálních hemangioblastomů, zejména menších lézí.
- Imunoterapie a chemoterapie: Mohou být zváženy u pokročilých stadií renálního karcinomu.
Důležitou součástí managementu je také pravidelné sledování (surveillance) pacientů, které zahrnuje opakovaná zobrazovací vyšetření a klinické kontroly, aby se včas odhalily nové léze nebo progrese stávajících. Doporučení pro sledování se neustále vyvíjejí a zahrnují specifické protokoly pro různé věkové skupiny.
🌍 Epidemiologie a historie
Von Hippel-Lindau syndrom je vzácné onemocnění s incidencí přibližně 1 na 36 000 živě narozených dětí. Postihuje stejně často muže i ženy a vyskytuje se ve všech etnických skupinách. Průměrný věk klinické diagnostiky je kolem 26 let, i když se projevy mohou objevit již v dětství nebo až v pozdějším věku. Penetrace genu je velmi vysoká, přičemž téměř 100 % nositelů mutace vyvine nějaké projevy onemocnění do věku 65 let.
Syndrom je pojmenován po dvou lékařích: německém oftalmologovi Eugenu von Hippelovi, který popsal retinální hemangioblastomy v roce 1904, a švédském patologovi Arvidu Lindauovi, který v roce 1926 popsal souvislost mezi retinálními a cerebelárními hemangioblastomy a nádory vnitřních orgánů.
🔬 Současný výzkum a budoucí perspektivy
Výzkum Von Hippel-Lindau syndromu se zaměřuje na hlubší pochopení role VHL genu a proteinu pVHL v regulaci buněčného růstu a vývoje nádorů. Důraz je kladen na vývoj nových cílených terapií, které by mohly doplňovat nebo nahrazovat chirurgické zákroky.
V roce 2025 VHL Alliance plánuje řadu iniciativ, včetně spuštění programu kontinuálního lékařského vzdělávání (CME) pro kliniky s cílem zvýšit povědomí o onemocnění a zlepšit včasnou diagnostiku a doporučení. Dále se v listopadu 2025 uskuteční VHL Research Forum, které sdruží přední odborníky a multidisciplinární výzkumníky k diskusi o kritických mezerách ve znalostech a nových tématech ve výzkumu VHL. Tyto snahy mají za cíl urychlit pokrok v porozumění a léčbě VHL syndromu a zlepšit výsledky pro pacienty.
Pro laiky
Představte si, že každá buňka ve vašem těle má malého "hlídače" jménem VHL protein. Tento hlídač má za úkol kontrolovat, aby se buňky nedělily příliš rychle a aby se netvořily nové krevní cévy tam, kde nemají. Je to jako semafor, který drží provoz (buněčné dělení) pod kontrolou.
U lidí s Von Hippel-Lindau syndromem je tento "hlídač" poškozený kvůli chybě v VHL genu. Je to, jako by byl semafor rozbitý a zůstal zaseknutý na zelené. Buňky se pak mohou začít nekontrolovaně dělit a tvořit různé útvary – některé jsou jen neškodné vaky plné tekutiny (cysty), jiné jsou nezhoubné shluky krevních cév (hemangioblastomy) a bohužel některé mohou být i zhoubné (rakovina), nejčastěji v ledvinách.
Tyto útvary se mohou objevit na různých místech v těle, například v mozku, očích, slinivce nebo ledvinách. Protože se mohou objevit kdekoli, je důležité, aby se lidé s VHL syndromem pravidelně kontrolovali u lékaře, aby se případné nové útvary včas objevily a léčily. Léčba se pak snaží buď tyto útvary odstranit operací, nebo pomocí speciálních léků, které se snaží "opravit" ten rozbitý semafor a zpomalit růst buněk.