Opioidní receptory

Rozbalit box

Obsah boxu

Opioidní receptory jsou skupinou metabotropních receptorů spřažených s G-proteiny, které se vyskytují v centrální i periferní nervové soustavě a v gastrointestinálním traktu. Jsou klíčovými regulátory vnímání bolesti (nocicepce), emoční stability, odměny a autonomních funkcí, jako je dýchání a motilita střev.

Tyto receptory jsou přirozeně aktivovány endogenními opioidy (vlastními "vnitřními drogami" těla), jako jsou **endorfiny**, které se uvolňují při stresu, fyzické námaze (běžecký high) nebo bolesti. Problém nastává, když jsou tyto receptory masivně stimulovány exogenními látkami – opiáty (přírodní deriváty máku) nebo opioidy (syntetické látky).

Lékařský význam opioidních receptorů je neoddiskutovatelný: jsou cílem nejsilnějších známých analgetik. Zároveň však jejich nadměrná stimulace vede k rychlému rozvoji tolerance, fyzické závislosti a v případě předávkování k útlumu dechového centra v prodloužené míše, což je příčinou statisíců úmrtí ročně v rámci celosvětové opioidní krize.

💊 Opioidní systém pro laiky: Vnitřní lékárna a past

Představte si svůj mozek jako hrad, který je neustále pod útokem signálů bolesti.

**Opioidní receptory:** Jsou to **brány a závory** na hradbách. Pokud jsou zavřené, posel (signál bolesti) nemůže vstoupit dovnitř a vy nic necítíte.
**Endorfiny (Vlastní klíče):** Když se zraníte nebo běžíte maraton, mozek vyrobí vlastní klíče, kterými ty brány zamkne, abyste mohli v boji nebo útěku pokračovat i přes bolest.
**Opioidní léky (Paklíče):** Morfin nebo fentanyl jsou jako extrémně silné paklíče. Dokáží zamknout všechny brány naráz a tak pevně, že necítíte vůbec nic.

- Problém závislosti:** Pokud tyto brány zamykáte uměle příliš často, hradní stráž (mozek) zleniví. Přestane vyrábět vlastní klíče a začne vyrábět **více bran** (up-regulace receptorů), aby aspoň nějaký signál prošel. Výsledkem je, že bez paklíče (drogy) cítíte nesnesitelnou bolest i z pouhého doteku oblečení. Právě jste se stali vězni vlastního systému odměny.

📊 Reálné statistiky: Opioidní krize v číslech

Význam opioidních receptorů nejlépe ilustrují tragická data z posledních let, zejména z USA (tzv. Opioid Crisis).

**Počet úmrtí:** Jen v roce 2023 zemřelo v USA na předávkování opioidy (primárně fentanylem) přes **81 000 lidí**. To je více než obětí autonehod a střelných zbraní dohromady.
**Síla látek:** Fentanyl, který se váže na $\mu$-opioidní receptory s extrémní afinitou, je **50–100x silnější než morfin** a 50x silnější než heroin. Smrtelná dávka pro dospělého člověka jsou pouhé **2 miligramy** (odpovídá zrnku soli).
**Ekonomický dopad:** Odhadované náklady na opioidní krizi v USA (zdravotnictví, kriminalita, ztráta produktivity) přesahují **1,5 bilionu dolarů ročně**.
**Statistika závislosti:** Přibližně **21–29 % pacientů**, kterým jsou předepsány opioidy na chronickou bolest, je začne zneužívat a u **8–12 %** se vyvine klinická závislost.

🔬 Čtyři bratři: Typy opioidních receptorů

Ačkoliv fungují podobně, každý podtyp má v těle jinou úlohu a jinou lokalizaci.

1. Mu-opioidní receptor ($\mu$, MOR)

Nejdůležitější a nejvíce studovaný receptor.

**Funkce:** Silná analgezie (úleva od bolesti), euforie, útlum dýchání, zúžení zornic (mióza), zácpa.
**Význam:** Je hlavním cílem morfinu a fentanylu. Jeho aktivace v Nucleus accumbens způsobuje masivní uvolnění dopaminu, což vede k závislosti.
**Lokalizace:** PAG (periakveduktální šeď), thalamus, mozková kůra, střeva.

2. Kappa-opioidní receptor ($\kappa$, KOR)

Temnější sourozenec mu-receptoru.

**Funkce:** Analgezie (slabší), ale na rozdíl od euforie vyvolává **dysforii** (pocit hluboké nepohody), halucinace a disociaci.
**Význam:** Funguje jako přirozený protipól euforie. Je aktivován dynorfiny. Látky stimulující KOR (např. šalvěj divotvorná - Salvinorin A) jsou silná psychotropika, ale nejsou návyková, protože jsou prožívána jako nepříjemná.

3. Delta-opioidní receptor ($\delta$, DOR)

Méně prozkoumaný, ale nadějný pro léčbu.

**Funkce:** Analgezie, antidepresivní účinky, anxiolytické (protiúzkostné) účinky.
**Význam:** Zdá se, že stimulace DOR nezpůsobuje tak silnou závislost ani útlum dýchání jako MOR. Probíhá výzkum selektivních DOR-agonistů jako bezpečnějších analgetik.

4. Nociceptinový receptor (NOP)

Dříve známý jako "orphan" (sirotčí) receptor ORL-1.

**Funkce:** Regulace strachu, úzkosti a tolerance na mu-opioidy. Jeho role v bolesti je komplexní (může bolest tlumit i zvyšovat v závislosti na místě).

⚙️ Molekulární mechanismus: Jak vypnout neuron?

Všechny opioidní receptory jsou inhibiční. Když se na ně naváže ligand (např. endorfin nebo heroin), dojde k aktivaci G-proteinu ($G_i/G_o$), který spustí tři hlavní děje:

**Uzavření vápníkových kanálů:** Snižuje vtok $Ca^{2+}$ do presynaptického neuronu. Tím se zabrání uvolnění neurotransmiterů bolesti (např. glutamátu nebo substance P).
**Otevření draslíkových kanálů:** Draslík vyteče z postsynaptické buňky ven. Buňka se stane záporně nabitou (**hyperpolarizace**) a je mnohem těžší ji "přesvědčit", aby vyslala signál.
**Inhibice adenylátcyklázy:** Snižuje hladinu sekundárního posla cAMP, což mění metabolismus neuronu a vede k dlouhodobým změnám v genové expresi (základ tolerance).

🧠 Opioidy a systém odměny: Cesta k závislosti

Proč jsou opioidy tak návykové? Odpověď leží v dráze z VTA do Nucleus accumbens.

Normálně v této dráze existují **GABAergní interneurony**, které fungují jako brzda – neustále tlumí dopaminové neurony, aby mozek nebyl v permanentní euforii.

Na těchto brzdách (GABA neuronech) jsou umístěny $\mu$-opioidní receptory.
Když si člověk vezme opioid, receptory **vypnou tuto brzdu** (inhibice inhibice = disinhibice).
Výsledkem je, že dopaminové neurony ve VTA začnou nekontrolovaně pálit a zaplaví Nucleus accumbens dopaminem.
Mozek tento stav interpretuje jako "nejvyšší možnou biologickou odměnu", důležitější než jídlo nebo sex.

📉 Tolerance, Závislost a Abstinenční příznak

Chronická stimulace opioidních receptorů vede k adaptaci mozku.

**Tolerance:** Mozek stahuje receptory z povrchu dovnitř buňky (internalizace) nebo snižuje jejich citlivost. K dosažení stejného efektu je potřeba stále vyšší dávka.
**Fyzická závislost:** Systém se nastaví na přítomnost drogy. Mozek zvýší produkci adenylátcyklázy, aby kompenzoval její neustálé tlumení.
**Abstinenční syndrom:** Jakmile droga zmizí, systémy, které byly dříve tlumeny, se nekontrolovaně rozjedou. Dochází k masivní aktivaci Locus coeruleus (noradrenalinová bouře).
- **Symptomy:** Bolesti svalů, průjem, zvracení, nespavost, extrémní úzkost a pocit, že "každá buňka v těle křičí".

🚑 První pomoc a léčba závislosti

Naloxon: Zázračný antagonista

Naloxon (obchodní název Narcan) je látka s extrémně vysokou afinitou k $\mu$-receptorům, ale nulovou aktivitou.

Funguje jako "vyhazovač". Doslova fyzicky vykopne molekuly fentanylu nebo heroinu z receptoru a sedne si tam sám.
Pokud člověk umírá na dechovou depresi, aplikace naloxonu ho během několika sekund probudí k plnému vědomí (často doprovázenému okamžitým nástupem brutálního abstinenčního syndromu).

Substituční léčba

**Methadon:** Silný agonista s velmi pomalým nástupem a dlouhým poločasem rozpadu. Nezpůsobuje "high", ale obsadí receptory, takže pacient nemá absťák a může normálně fungovat.
**Buprenorfin:** Parciální agonista. Má "stropní efekt" – od určité dávky se účinek nezvyšuje, což znemožňuje předávkování a snižuje riziko zneužití.

🔬 Budoucnost: Biasované ligandy

Svatým grálem farmakologie je najít látku, která aktivuje analgezii (přes G-protein), ale neaktivuje vedlejší účinky (přes protein **$\beta$-arrestin**, který je zodpovědný za útlum dýchání a zácpu). Těmto látkám se říká "biased agonists" a jsou v pokročilých fázích klinického testování.

Zdroje